CART-BCMA在BCMA阳性的复发/难治多发性骨髓瘤患者I期临床研究

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一、临床试验项目名称
CART-BCMA在BCMA阳性的复发/难治多发性骨髓瘤患者I期临床研究

二、适应症
复发、难治性多发性骨髓瘤

三、试验介绍

主要目的
1.评价复发/难治多发性骨髓瘤患者在输注CART-BCMA后的安全性和耐受性；
2.确定CART-BCMA在复发/难治多发性骨髓瘤患者中的最大耐受剂量（MTD）和/或后续推荐剂量（RD）。
次要目的
1.初步评价CART-BCMA在复发/难治多发性骨髓瘤患者中的有效性。
2.初步评价CART-BCMA细胞和CAR拷贝数在复发/难治多发性骨髓瘤患者中的药代动力学参数。
3.初步评估CART-BCMA的免疫原性。
探索性目的
1.探索评价复发 /难治多发性骨髓瘤患者在经输注 CART-BCMA治疗后的总体生存期（OS）；
2.探索评估 CART-BCMA在受试者血液的中扩增情况，及其与疗效、不良反应、相关生物标志水平的关系；
3.探索评估受试者基线 BCMA在骨髓浆细胞和骨髓瘤细胞中的表达及其与 CART-BCMA疗效的关系；
4.探索评估疾病进展/复发时，骨髓浆细胞和骨髓瘤细胞BCMA表达的阴性率。

1	年龄 18周岁以上（含），性别不限；
2	既往接受过至少3线多发性骨髓瘤治疗且至少经过蛋白酶体抑制剂、免疫调节抑制剂剂治疗失败的多发性骨髓瘤患者；每线治疗有至少1个完整治疗周期，除非对该治疗的最佳缓解状况记录为该治疗的最佳缓解状况记录为疾病进展（PD）（根据2016年公布的IMWG疗效评价标准，附录4）；在接受末次治疗期间或之后12个月内，必须有PD记录；
3	骨髓标本经免疫组化或流式细胞术确诊为浆细胞和骨髓瘤BCMA表达阳性（>5%）；
4	筛选时存在可测量病灶，定义为以下任何一种情况：（1）血清M蛋白≥1g/dL（≥10 g/L）；（2）尿M蛋白水平≥200 mg/24小时；（3）血清轻链（FLC）：血清 FLC比值异常（＜0.26或＞ 1.65），且受累 FLC≥10 mg/dL（100mg/L）；
5	ECOG评分（附录 1）0~1；
6	预期生存时间 ≥3个月；
7	单个核细胞采集前3日内符合下列标准：（一）血液学(1)淋巴细胞绝对计数：≥0.5×10^9/L[允许使用过粒细胞集落刺激因子（G-CSF）,但在筛选期实验室检查前）,但在筛选期实验室检查前7天内受试患者不得接此支持治疗 ]；(2)中性粒细胞绝对计数：≥0.5×10^9/L[允许使用过粒细胞集落刺激因子（G-CSF）,但在筛选期实验室检查前）,但在筛选期实验室检查前7天内受试患者不得接此支持治疗 ]；(3)血小板：在浆细胞占骨髓有核比例 <50%的受试者中，血小板计数 ≥75×10^9 /L；其余受试者血小板计数 ≥50×10^9/L（在筛选期实验室检查前（在筛选期实验室检查前7天内受试者不得接输血支持）；(4)血红蛋白：≥8.0 g/dL（允许使用重组人促红细胞生成素）[在筛选期实验室检查前 7天内受试者没有输注过红细胞（RBC）]；（二）心脏射血功能：左心室射血分数（ LVEF）≥50 %（三）肺脏血氧饱和度：非吸氧状态下血氧饱和度≥91%（四）肾脏肌酐清除率（CrCl）或肾小球滤过率（GFR）（Cockcroft-Gault公式）≥30 mL/min （五）肝脏（1）总胆红素（血清）：总胆红素（血清）≤1.5 × ULN ；血胆红素>1.5 × ULN 的Gilbert病患者可在申办方同意后入组（2）AST及ALT≤3× ULN （六）凝血血浆凝血酶原时间（PT），国际标准化比值（INR），部分凝血酶原时间（APTT）：PT≤1.5 × ULN、APTT≤1.5 × ULN、INR≤1.5 × ULN
8	外周静脉通路可满足单采，静脉滴注需求；
9	受试者同意自签署知情同意书至回输后1年内使用可靠的避孕方法进行避孕。包括但不限于：禁欲、男性接受输精管切除术、可抑制排卵的植入式孕激素避孕药；宫内避孕器；释放激素的宫内节育器；性伴侣绝育法；铜制宫内节育器、正确使用已证实的可抑制排卵的复方激素避孕药；可抑制排卵的孕激素避孕药。同时女性受试者应承诺回输后1年内不捐献卵子（卵细胞、卵母细胞）用于辅助生殖；
10	自愿参加临床试验，并签署知情同意书。

1	已知对CART-BCMA或研究中可能使用的药物（包括氟达拉滨、环磷酰胺、托珠单抗）的任何成份有变态反应、超敏反应、不耐受或禁忌症者，或对β内酰胺类抗生素过敏者，或既往发生过严重过敏反应的受试者；
2	此前接受过任何CAR-T治疗或BCMA靶向治疗；
3	在单采前的规定时间范围内接受过以下抗MM治疗：（1）在4周内或5个半衰期内（以更长时间为准）接受过小分子靶向治疗；（2）在4周内或2个半衰期内（以更长时间为准）接受过大分子药物治疗；（3）在2周内接受过细胞毒性治疗、蛋白酶体抑制剂、或具有抗肿瘤作用的现代中药制剂治疗；（4）在1周内接受过免疫调节剂药物治疗；（5）在1周内接受过放疗
4	在单采前4周内参加过临床试验；
5	在CART-BCMA单采前的4周内曾接种活疫苗或减毒疫苗者；注：允许接受针对季节性流感，注射用药的灭活病毒疫苗；但不允许接受鼻内用药的减毒活流感疫苗；
6	在单采前12周内接受自体造血干细胞移植（ASCT）或以往接受过异体干细胞移植的患者（时间不限）；
7	在单采前7日内接受过或经研究者判断需要在研究期间长期接受以下任一治疗：（1）系统性类固醇治疗（吸入性或局部使用除外）、（2）免疫抑制疗法、（3）移植物抗宿主反应治疗、（4）中枢神经系统预防性治疗；
8	受试者出现的由既往治疗所导致的毒性（包括周围神经病变）未完全恢复或者稳定至1级（NCI-CTCAE v5.0）；
9	怀疑MM已累及中枢神经系统或脑膜并经核磁或CT确认，或有其他活动性中枢神经系统疾病；
10	筛选时患有浆细胞白血病或华氏（Waldenstrom）巨球蛋白血症或POEMS综合征（多发性神经病、脏器肿大、内分泌病、单克隆蛋白和皮肤病变）或淀粉样变性病的患者；
11	心脏疾病：目前存在心力衰竭（纽约心脏病协会[NYHA]分类≥II级，附录2）、不稳定型心绞痛或经研究者判定严重的心脏疾病；在单采前≤6个月发作过心肌梗死；单采前≤3个月发作过不稳定心绞痛、经研究者判断为严重的心率失常或接受过冠状动脉旁路搭桥（CABG）；
12	高血压控制不佳（收缩压> 150 mmHg和/或舒张压> 100 mmHg）或伴有高血压危象或高血压脑病；
13	单采前4周内接受过除诊断或活检外的其他重大手术或血浆分离，或预期将在研究期间接受重大手术的患者；注：计划在局部麻醉下实施手术操作的患者可以参加研究。后凸成形术或椎骨成形术不视作大手术；
14	正在接受溶栓、抗凝或抗血小板治疗者；
15	感染需要静脉输注抗生素或住院治疗；
16	乙肝表面抗原（HBsAg）或乙肝核心抗体（HBcAb）阳性；丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性；人体免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性者；梅毒初筛抗体阳性者；
17	处于怀孕或哺乳期女性；
18	研究者认为受试者存在任何临床或实验室检查异常或其他原因而不适合参加本临床研究。

研究中心	主要研究者
浙江大学医学院附属第一医院	蔡真

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